(−)-Pavidolide B的首例不对称全合成研究
2019-02-19 10:54:08   来源:

海洋占地球表面70%以上的面积,蕴含着丰富的生物资源。为了适应独特而复杂的生存环境,海洋生物产生多种多样具有特殊生物活性的次级代谢产物,这些海洋天然产物为新药研发先导化合物提供了宝贵的资源。然而考虑到天然产物的丰度及海洋生态环境保护等原因,通过分离的方式获得海洋天然产物无法满足研究的需求,因此通过化学合成的手段获得海洋天然产物具有重要的意义。

近日,北京大学深圳研究生院杨震/龚建贤课题组以可见光激发的硫自由基串联环化反应为关键反应,实现了海洋天然产物(-)-Pavidolide B的首例不对称全合成。该工作作为封面文章发表在J. Am. Chem. Soc.上发表,同时也成为当期最高阅读量前两位的文章(Most Read Articles)。

Pavidolide B及Chatancin、Sarcophytin的分子结构

Pavidolide B是2012年从冠指软珊瑚中分离得到的新型西柏烷二萜(cembranolides)类海洋天然产物。近年来,一些课题组相继实现了西柏烷二萜类天然产物的全合成工作,如2003年Deslongchamps小组(J. Org. Chem., 2003, 68, 9983)及2015年Maimone小组(Angew. Chem. Int. Ed., 2015, 54, 1223)分别实现了Chatancin的全合成。近期,Carreia小组(Angew. Chem. Int. Ed., 2018, 57, 823.)也完成了Sarcophytin的首次不对称全合成。这些课题组均采用经典的Diels-Alder反应来构建上述西柏烷二萜类天然产物的核心六元环骨架结构。不同于其他西柏烷二萜类化合物,Pavidolide B具有的独特6-5-7-三环全碳骨架在其家族天然产物中首次得到发现,其合成工作尚无文献报道。该分子包含7个连续的手性中心,其中一个是全碳季碳中心。因此,该分子全合成工作的最大挑战在于如何立体专一性地构建全取代的五元碳环(五个碳原子均为手性碳)。

作者以右旋的香芹酮作为起始原料,经过Cu-Al氧化物催化的烯丙位氧化及末端双键的选择性氢化,顺利得到不对称的醇化合物5,而以(E,E)-2,4-己二烯醛为原料,经过不对称的环丙烷化、醛基保护及酯基水解反应可以得到羧酸化合物6。得到两个手性片段后,作者随后利用Mitsunobu反应将片段56偶联得到关键的环化反应前体4。经过大量的条件筛选后,作者发现在可见光的激发条件下,利用硫自由基介导的[3+2]环化反应可成功得到产物3。该反应高效构建了全取代的五元碳环,实现了高立体选择性一步构建两个环系及四个连续的手性中心。该反应条件温和,具有良好的官能团兼容性,是对该课题组前期报道的硫自由基介导的联烯[3+2]环化反应(Org. Lett., 2017, 19, 4416)的补充和延伸。

得到化合物3后,作者将其脱羧并消除保护基,随后通过镍催化的还原偶联引入侧链,并氧化生成的二级羟基得到二烯化合物2,利用RCM反应构建七元环,并在RhCl3•3H2O的封管条件下一步实现双键迁移及C11位的异构化,完成了目标分子的全合成。最终,作者共合成了300 mg的天然产物,通过NMR、X射线单晶衍射及圆二色谱等技术对合成产物的化学结构进行确认,并对其进行初步的生物活性测试。

作者从商品化的起始原料出发,经过最长10步的线性步骤,以16%的总产率简洁高效地完成了Pavidolides B的首次不对称全合成。该工作发展了可见光激发的硫自由基串联环化反应,不仅首次实现了新型6-5-7-三环全碳骨架结构的高效构建,还为更深入的生理学活性研究提供了充足的检测样品。

该工作由杨震教授和龚建贤副教授共同指导,博士研究生张鹏鹏颜志明合作完成,北京大学化学与分子工程学院的李元鹤同学提供了计算化学支持。该工作得到了国家自然科学基金委和深圳市科技创新委员会的基金支持。

该论文作者为:Pengpeng Zhang, Zhiming Yan, Yuanhe Li, Jianxian Gong, Zhen Yang

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Enantioselective Total Synthesis of (−)-Pavidolide B

J. Am. Chem. Soc., 2017, 139, 13989, DOI: 10.1021/jacs.7b07388

杨震教授简介

杨震,男,博士,教授,北京大学化学院长江特聘教授、北京大学化学生物学与生物技术学院院长;1978-1982年在沈阳药学院获得学士学位;1983-1986年在沈阳药学院获得硕士学位(导师陈启槐教授);1989 -1992年在香港中文大学攻读博士(导师黄乃正教授);1992-1995年在美国Scripps研究所从事博士后(导师K. C. Nicolaou教授)研究;1995-1998年期间担任该研究所的助理教授,在此期间参加了抗癌药紫衫醇、埃波霉素和抗神经毒素Brevetoxin A的首次全合成;1998-2001年在哈佛大学医学院化学与细胞生物学研究所担任研究员,率先开展了基于活性天然产物结构多样性导向的组合合成研究;2001年至今在北京大学任教,致力于具有重要生物活性复杂天然产物的全合成,以此为平台发展有机合成的新方法、发现新药先导化合物。

杨震

http://www。x-mol。com/university/faculty/8607

龚建贤

http://www。x-mol。com/university/faculty/17152

课题组主页

http://web.pkusz.edu.cn/yang/

科研思路分析

Q:这项研究最初是什么目的?或者说想法是怎么产生的?

A:该分子存在7个连续的手性中心,如此高密度的手性中心为合成工作带来了巨大的挑战,也引起了我们极大的兴趣。传统方法中D-A反应可以一次性构建多个手性中心,而实现立体专一性地构建多取代五元环的多个手性中心鲜有报道。乙烯基环丙烷(VCP)与烯基或炔基的环化反应是高效构建五元环的方法,我们利用硫自由基可以无痕反应的特性成功实现了可见光激发的硫自由基反应在合成中的应用。

Q:研究过程中遇到哪些挑战?

A:最大的挑战在于关键反应硫自由基介导的[3+2]反应中条件的优化及产物的分离。该反应需要实现高立体选择性一步构建两个环系及四个连续的手性中心,其中全取代的五元环位阻非常大,在合成化学中极具挑战。另外,由于该反应的产物通过TLC监测没有荧光,尝试利用磷钼酸、茴香醛、浓硫酸等显色条件均显色不明显,只有在高浓度条件下利用高锰酸钾显色才可以观测到,但会迅速褪色,为目标产物的分离纯化带来一定的困难。

Q:该研究成果可能有哪些重要的应用?哪些领域的企业或研究机构可能从该成果中获得帮助?

A:该研究提供了构建多取代五元环骨架的新思路,可见光促进、硫自由基介导的[3+2]环化反应条件温和,具有良好的官能团兼容性,有望在未来合成含有多取代五元环的活性天然产物中得到重要的应用。同时,引入硫自由基源避免了使用高毒性的锡试剂,如果能利用可见光反应的优越性与流动化学相结合来提高效率,将为自由基反应在工业界,特别是生物医药行业的应用开辟道路。另外,考虑到生物体内的半胱氨酸也可形成活性硫自由基,该类反应有望应用于生物正交反应。

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